四、親政時期
明神宗親政之後做的第一件大事，就是清算已死的張居正。
因為張居正在朝堂上為所欲為，不把皇帝放在眼裡，並且生活糜爛。一方面住著豪宅，又佔據著嚴嵩四、留下來的香廬（別墅），一方面享用著戚繼光奉送的波斯美女姐妹。而且，他的手下人也有經濟問題。對君主太嚴厲，太苛刻，不允許多花錢。當時，朝堂大臣是敢怒而不敢言！
（1581）七月張居正患病。患病的原因，據說是“積熱伏於腸胃，流為下部熱症。又多服涼藥，反令脾胃受傷”。當時一些學者像王世貞、沈德符，都推斷張居正喜歡服用**，以致熱氣向下或向上發散。張居正在冬天的時候，頭上不敢戴貂皮帽，就是因為熱氣上衝於頭。所以說，張居正的病情，實在是因為他的個人生活的奢侈靡爛所致。當然，張居正操勞國事，過度疲勞，亦是病因之一。
從萬曆九年到萬曆十年間，張居正一直沒有請假，堅持辦公。次年二月，張居正舊病復發，雖然屢經名醫醫治，但是張居正自己也知道，自己“精力已竭”，“不過行屍走肉耳”！
（1582）六月二十日，一代名臣張居正終於病逝。神宗為之輟朝一天，給予張居正崇高的待遇：諡文忠，贈上柱國銜，蔭一子為尚寶司丞，賞喪銀500兩。
兩年之後的萬曆十二年（1584）八月，神宗在都察院參劾張居正的奏疏中批示道：“張居正誣衊親藩，侵奪王墳府第，箝制言官，蔽塞朕聰。……專權亂政，罔上負恩，謀國不忠。本當斷棺戮屍，念效勞有年，姑免盡法追論。”
這時候的張居正一家，已經被抄家。張府人口，一些老弱婦孺因為來不及退出被封閉於張府，餓死十餘口；張居正的長子張敬修留下了一份“丘侍郎（橓）、任巡按，活閻王！你也有父母妻子之念……何忍陷人如此酷烈”的遺書，自縊身亡；張居正80歲的老母還是在首輔大學士申時行的請求下才留有一所空宅和10頃田地。
張居正恐怕生前絕對不能想到，他死後竟然會遭到一手扶持的神宗如此無情的懲處！
神宗這種一百八十度的態度轉變，顯然是他長久地處於張居正的約束之下的心理變態後的大發洩。
而張居正的政治悲劇，原因有很多方面。
首先，張居正過度自信，沒有給皇帝足夠的自信，威權震主，最後才引來了皇帝的報復。
其次，張居正執政的時期過於專權，得罪的官員太多。被張敬修罵作活閻王的丘橓即其一。丘橓，諸城人，性格剛直，好爭論。隆慶年間罷官在家。神宗初年，很多言官向朝廷推薦丘橓。但張居正很厭惡他，沒讓他重新出來做官。神宗深知這層關係，等張居正死後，特派丘橓跟太監張誠去抄張家。丘橓用法酷烈，不免有公報私仇的嫌疑。張居正奪情一事，也開罪了許多正直計程車大夫。禁講學一事，又開罪了許多知識分子。
最後，張居正對於慈聖皇太后的父親李偉等人，沒有給予充分的方便，以致神宗清算張居正時，慈聖皇太后並沒有為張居正說話。如此看來，張居正是一個極自信的人，所以不能虛己待人，而是過於刻毒專制。所以，招來報復，某種層面上來說是咎由自取。
但是，對於神宗來說，清算張居正是自己開始親政的基礎，推倒張居正，也就樹立了皇帝自己的權威。
繼張居正而任首輔大學士的張四維、申時行，目睹張居正生前的寵榮和死後的受辱，自然再不敢以張居正為榜樣。
因此，曾經以才幹受張居正賞識的申時行，深知伴君如伴虎的道理，吸取張居正的教訓，一方面順從皇帝，一方面用誠意打動整個文官政府。一句話，申時行是一個典型的和事佬。這位來自富饒的蘇州府長洲縣的嘉靖四十一年（1562）狀元，正如他的字“汝默”一樣，力求清靜，但也被人視為“首鼠兩端”。
他在任上，開創了兩項很惡劣的先例——章奏留中和經筵講義的進呈，他也因此被人批評為要為神宗的“荒怠”負責。章奏留中，就是皇帝對於大臣們送上來的奏疏不予理睬，放在宮中，既不批示，也不發還。
經筵講義的進呈，就是皇帝不需要參加經筵，經筵講官們只需要把他們的講義送到宮中就可以了。這兩件慣例的養成，就徹底就徹底地切斷了皇帝與大臣們交流的渠道。
其實，要讓申時行為神宗的荒怠負責，無疑是不公平的。皇帝既要親政，大臣們就應當無為；皇帝既要無為，大臣們就更應當謙遜地表示順服。這才是神宗的心態。從某種意義上來說，神宗從他的祖父那裡隔代遺傳下來的，除了自大心理之外，還有乾綱獨斷的心態。
神宗是一個權力慾極重的人，而且，與他的父親不同，他不是一個平庸的君主。實際上萬歷一朝的大事，如萬曆三大徵，還都是在神宗的佈置下進行的。所謂萬曆三大徵，是指在東北、西北、西南邊疆幾乎同時開展的三次軍事行動：平定哱拜叛亂；援朝戰爭；平定楊應龍叛變。
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