在這位女伯爵患天花的日子裡，葉卡捷琳娜帶著兒子保羅戰戰兢兢地躲在了皇村，隨後又從皇村輾轉各個鄉下的別墅，避免和任何外人的接觸，整整躲了好幾個月。
天花的治療方式是從已經康復的天花輕度患者的感染組織中提取注射物，在1765年左右，這項技術在英國和英國的北美殖民地得到了應用。
但歐洲大陸對這項新技術諱莫如深, 普遍認為存在很高的風險。
蘇格蘭醫生湯姆斯·迪姆斯戴爾的祖父曾經在1684年前往美洲，而迪姆斯戴爾在愛丁堡大學拿到了醫學學位，並且出版了《天花接種的新方法》，宣稱降低了接種的風險。
這本書在英國出版了四次，葉卡捷琳娜聽說後就把他邀請到俄國。
迪姆斯戴爾是1768年到的，他帶著自己的兒子和助手。
儘管迪姆斯戴爾認為自己的方法降低了接種的風險, 但當他聽到葉卡捷琳娜的話時還是不由大吃一驚。
因為當時已經是女皇的葉卡捷琳娜要求第一個接種。
迪姆斯戴爾建議先諮詢一下御醫的意見, 但葉卡捷琳娜認為毫無必要，因為有的御醫連跳蚤咬的包都治不好。
迪姆斯戴爾退而求其次, 懇請他在同齡婦女身上先進行接種實驗，葉卡捷琳娜再一次否決了。
隨後出於謹慎，迪姆斯戴爾請求再等幾個星期，這一次葉卡捷琳娜同意了。
在離接種還有十天的時候，葉卡捷琳娜就開始斷肉戒酒，並服用汞、蟹足粉和牙石催吐劑。
1768年10月12日晚上9點，迪姆斯戴爾在葉卡捷琳娜的兩隻手臂上分別注射了從農村少年亞歷山大·馬爾科夫身上提取的天花膿液，後來這名少年被加封賜爵。
接種的第二天，葉卡捷琳娜就乘坐馬車去了皇村，躲開了眾人開始等結果。
她每天在戶外活動兩三個鐘頭，開始略感不適，身上也出現了一些膿包，但在一個星期內就結痂了。
三個星期後，迪姆斯戴爾宣佈接種成功，葉卡捷琳娜恢復了正常的生活。
葉卡捷琳娜在11月1日返回了聖彼得堡，隨後醫生為保羅進行了接種。
對葉卡捷琳娜的接種，參議院和****會都表示了祝賀。
葉卡捷琳娜說道：
“我之所以能夠以身作則是為了讓我的無數臣民免於死亡的厄運, 他們對這項新技術的意義一無所知，心存畏懼，始終遭受著天花的威脅。”
在葉卡捷琳娜的示範下，聖彼得堡的140名貴族也隨後進行了接種，隨後迪姆斯戴爾又為莫斯科的50個人進行了接種，他的著作又出版了俄文版本，然後俄國在聖彼得堡、莫斯科、伊爾庫茨克和其他一些城市也開辦了專門實施接種的診所。
在1780年的時候，俄羅斯有2萬人參加了接種，到1800年，接種的人達到了200萬。
對迪姆斯戴爾的貢獻，葉卡捷琳娜把他封為男爵，並授予了10萬英鎊的獎金和終身有效的500英鎊年金。
在1781年，迪姆斯戴爾再次訪問俄國，為葉卡捷琳娜的長孫，也就是兩面神亞歷山大實施了接種。
有時候彼得都不得不佩服葉卡捷琳娜的膽量，即便是在二十一世紀，把天花膿液注射到身體裡，誰敢輕易嘗試？
但葉卡捷琳娜就敢, 她還是一個女皇。
對葉卡捷琳娜的率先接種，整個西歐各國都交口稱讚, 伏爾泰更是讚賞有加。
在接種前，只有嘴炮腓特烈致信葉卡捷琳娜不要冒險。
就在葉卡捷琳娜接種六年後，1774年5月，法國國王路易十五由於和一名身染天花的少女同床共寢，結果命喪黃泉，結束了長達59年的統治。
他的繼任者路易十六這時才19歲，前車之鑑就在眼前，他立即進行了接種。
但除了天花，對俄國來說另外一種疾病更加恐怖，是腺鼠疫，即黑死病。
在葉卡捷琳娜對抗天花三年後，俄國進入了這場對手更加恐怖的鬥爭。
這種病長期蔓延在俄國同土耳其歐洲部分接壤的地區，人們認為只有在溫暖的氣候條件下這種病才會爆發，卻不瞭解跳蚤和老鼠和黑死病的關係。
傳統的預防措施就是隔離，輕則將疑似病患隔離，重則由軍隊封鎖整個地區。
1770年3月，駐守土耳其位於巴爾幹半島的瓦拉幾亞省的俄國軍隊中出現了腺鼠疫感染病例，9月疫情就擴散到了烏蘭的基甫。
入秋後天氣轉涼，疫情傳播的速度得以減慢，但是大批難民開始逃亡北方。
次年1月中旬民間的恐慌情緒似乎平息了，然而入春後冰雪剛一開始消融時莫斯科居民的身上就又出現了典型的黑色斑塊和腫脹的腺體，僅一個星期內在一家紡織廠裡便有160名工人斃命。
3月17日，葉卡捷琳娜頒佈法令，宣佈在莫斯科實施緊急戒嚴，劇院演出、舞會和大型集會都被禁止。
3月底一股寒流突襲了莫斯科，死亡率隨之驟然下降，葉卡捷琳娜與市政官員就解除了禁令。
然而6月底疫情再度爆發，到了8月疾病席捲了莫斯科全城，在街頭巷尾清理屍體的戰士紛紛染病身亡，莫斯科的首席醫官也告假一個月，以接受治療。
9月5日，葉卡捷琳娜得知莫斯科人口的日均死亡率已經攀升到了三四百，屍體被丟的滿街都是，遍及全城的檢查站陷入了癱瘓，全城百姓面臨著饑荒的威脅，因為不再有人向城內輸送補給品。
所有患者無論性別和年齡，都必須被送入隔離中心。
強制性的預防措施引發了暴動，原本就驚恐不安的莫斯科市民開始認為正是醫生和那些藥劑給莫斯科帶來了疫病，人們開始拒絕服從不得在市場和教堂等地聚集，以及不得親吻據說能夠帶來平安的神像之類的禁令。
相反，大家聚集在神像周圍，以求得安慰或得救。
坐落在瓦瓦斯基城門的童貞瑪麗亞塑像徹底變成了一塊磁石。
日復一日越來越多的患者匍匐在這尊塑像的腳下，使這裡變成了莫斯科真正的疫情擴散中心。
醫生們都十分清楚這種狀況，但是沒有人有膽量插手干預。
莫斯科的大主教安布羅斯神父受過啟蒙思想的薰陶，看到醫生們對眼前的局面束手無策後，為了不讓人們繼續聚集在一起，從而減少感染的機率，安布羅斯神父仰仗著自己作為神父的權威，在夜色的掩護下悄悄地轉移了瓦瓦斯基城門口的聖母像。
他相信一旦得知此事為神父所為大家必然會各回各家，疫情中心自然也就消失了。
結果，神父的一片苦心卻招惹來一場騷亂。
人群並沒有散去，民眾被激怒了。
神父逃進了一所修道院，躲藏在一個地窖裡，暴民尾隨而至，將神父從地窖裡拽了出來，將其碎屍萬段。
在軍隊的鎮壓下暴動終於結束了，其中100人斃命，300人遭到逮捕。
葉卡捷琳娜意識到莫斯科及全城百姓已經失去了控制，貴族紛紛棄城而去，逃往鄉下的別墅，工廠和店鋪陸續關閉，工人、農奴和城鎮農民跟一窩窩的老鼠住在擁擠的木屋裡，老鼠的身上寄生著大量攜帶有病菌的跳蚤，這些人只能聽天由命。
9月末，女皇收到莫斯科總督發來的報告，72歲的彼得·薩爾蒂科夫將軍在報告中稱日均死亡人數已經超過了800人，他也無能為力了，局勢完全失控了。
將軍請求女皇恩准他暫時離開莫斯科，入冬後再返回城裡。
節節攀升的死亡率、安布羅斯神父的慘死和薩爾蒂科夫將軍的擅離職守令葉卡捷琳娜大為震驚，面對這種比天花更恐怖的疾病，她陷入了前所未有的艱難局面。
正在這時，一個人挺身而出了，主動請求女皇准許他前往莫斯科，制止疫情的擴散，恢復正常的秩序。
這是這個人謀求的挑戰，經過多年的賦閒生活後他需要恢復對自己的認可。
女皇接受了這個請求。
奧爾洛夫總是渴望能有所作為，看著自己的弟弟阿列克謝與其他軍官在陸戰和海戰中不斷取得勝利，備受讚譽，困頓於聖彼得堡的他倍感沮喪。
葉卡捷琳娜下令讓奧爾洛夫全權負責莫斯科的事務，奧爾洛夫就召集起一批醫生、軍官與行政官員，在9月21日率隊連夜趕往了莫斯科，隨後立即接管了災區的工作。
面對著每日六七百人的死亡率他不斷地徵求著醫生們的意見，同時動用武力對市民進行鎮壓。
不僅強制措施取得了成效，而且在行動過程中奧爾洛夫陪同醫生一起來到病人的床前，親自監督藥品的發放工作。
在他的指導下民宅裡和大街上腐爛的屍體被清除了。
他還向農奴承諾凡主動在醫院幫忙就可獲得自由民的身份，同時還開辦了孤兒院、開倉放糧，發放救濟金。
在兩個半月的時間裡他花費10萬盧布為倖存者購置食物和衣物，修建收容所，焚燬死者的衣物和3000多所年代久遠的木屋，並恢復了曾引發過多起騷亂事件的強制性隔離措施。
奧爾洛夫幾乎無休無眠，他的敬業精神、大無畏的態度和付出的心血激勵著其他人。
9月累計死亡人數曾高達2.1萬人，到了10月這個數字降到了 17561人，11月為5255人，12月為805人，死亡人數的逐步減少在一定程度上得益於奧爾洛夫採取的措施得力，同時寒冬的到來也起到了一定的作用。
莫斯科情況的緩解，再加上即將到來的冬季帶給人的希望讓葉卡捷琳娜熬過了這段日子，此前她一度擔心疫情將會向西北方向的聖彼得堡繼續擴散。
在普斯科夫和諾夫哥羅德就已經爆發了疑似為腺鼠疫的疫情，坐落在涅瓦河畔的新都也採取了各種預防措施，進城的各條道路都設定了檢查站、處理郵件時工作人員也格外謹慎、對死者進行屍檢也成為強制性規定。
葉卡捷琳娜唯恐國內外的報道和小道訊息會對俄國造成不良影響，一開始她還試圖壓制對大規模死亡、民眾的恐慌情緒和暴力事件的報道。
當疫情發展到高峰期時，為了對付類似政府將活埋病患之類更具有煽動性的傳言，她准許政府釋出了一份有關莫斯科暴亂事件的官方報告，各國報紙紛紛轉載了這份報告。
災情令葉卡捷琳娜感到沮喪，在給伏爾泰的信中她提到安布羅斯神父的身亡：
“著名的18世紀可有的吹噓了，瞧瞧咱們都發展到了何種地步？”
在給前****會主席亞歷山大·比比科夫將軍的信中她又寫道：
“我們已經在這種境況中煎熬了一個月，30年前彼得大帝也曾經過這一切。當年他披荊斬棘，走出困境，而今我們也要光榮地戰勝困難。”
1772年11月中旬，疫情緩和了，葉卡捷琳娜准許人民舉行集體感恩禱告。
奧爾洛夫在12月4日返回聖彼得堡，一時間榮譽加身，風光無限。
他獲得了一枚純金獎章，獎章的一面鑄有羅馬神話中的一位英雄，另一面則是奧爾洛夫的肖像和“俄國英雄也輩出”的銘文。
她還命人在皇村的花園裡打造起一座象徵凱旋的拱門，門框上的裝飾銘文寫著“獻給救莫斯科於瘟疫的大救星”。
隨後為了防止疫情的再次爆發，在接下來的兩年裡俄國南部邊境一帶都堅持著隔離措施，直到1774年和奧斯曼爆發戰爭後隔離措施才被取消。
儘管離歷史中天花和黑死病爆發的時間還早，但這裡的環境喚醒了彼得對衛生和建造醫院的意識。
有他在，奧爾洛夫自然可以盡情地去打仗了。
而就他所知，第一所醫院是在1763年開辦的，用來培養俄國自己的內外科醫生和藥劑師。
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